Geprezen voor haar vertolking van een prostituee in de Amerikaans-Italiaanse film Once Upon a Time in the West (1968), speelde Cardinale samen met iconen Henry Fonda, Jason Robards en Charles Bronson.
Maar het publiek genoot ervan om Cardinale, ook wel de Italiaanse Brigitte Bardot genoemd, te zien met de echte Bardot – haar vriend en rivaal – in The Legend of Frenchie King uit 1971. Wat onderscheidde haar van Bardot? Ze zei dat ze nooit naakt in een film verscheen: « Ik dacht altijd dat het erotischer was om wat ruimte te laten aan de verbeelding, door naar dingen te hinten in plaats van alles te laten zien. »
Werken in Hollywood was zowel succesvol als stressvol. In een Life-artikel, waarin ze « de meest bewonderde internationale filmster sinds Sophia Loren » werd genoemd, onthulde Cardinale dat ze uit het patriarchale Hollywood-systeem wilde. Sprekend over het lagere salaris in Europa, zei Cardinale: « Als ik het geld moet opgeven, geef ik het op. Ik wil geen cliché worden. »
